Introdução
A imunidade e a hematologia estão profundamente conectadas.
O sistema imunológico depende diretamente das células sanguíneas para funcionar. Essas células são produzidas na medula óssea, fábrica do sangue.
A hematologia estuda o sangue, seus componentes e doenças associadas. Já a imunologia investiga os mecanismos de defesa do organismo. Na prática clínica, essas áreas são inseparáveis.
As principais células imunológicas circulantes incluem:
- Linfócitos (B, T e NK)
- Neutrófilos
- Monócitos/macrófagos
- Eosinófilos
- Basófilos
Essas células atuam de forma coordenada para proteger o organismo contra infecções, tumores e agressões externas.
Alterações hematológicas frequentemente resultam em disfunções imunológicas. Isso pode levar a infecções recorrentes, autoimunidade ou câncer.
Isso ocorre devido alterações no processo de produção de células do sangue na medula e sua diferenciação posterior em órgãos imunológicos, podendo trazer problema no reconhecimento das células, gerando as imunodeficiência (deficiência do sistema imune)
A hematopoiese que é o processo de produção das células do sangue ocorre principalmente na medula óssea. Ela origina todas as células do sangue a partir das células-tronco hematopoéticas.
Essas células se diferenciam em duas linhagens principais:
- Linhagem mieloide
- Linhagem linfoide
A linhagem mieloide gera:
- Neutrófilos
- Monócitos
- Eosinófilos
- Basófilos
Já a linhagem linfoide dá origem a:
- Linfócitos B
- Linfócitos T
- Células NK
Os linfócitos B amadurecem na medula óssea. Os linfócitos T amadurecem no timo. Esse processo é essencial para a tolerância imunológica.
Alterações nesse processo podem levar a doença
Basicamente podemos dividir a imunidade em dois tipos:
- Inata ou natural: é a defesa inicial do organismo. Ela é rápida e inespecífica.
Principais componentes: Neutrófilos, Macrófagos, Células NK, Sistema complemento
Os neutrófilos são as células mais abundantes no sangue. Eles realizam fagocitose e destruição de microrganismos.
Macrófagos atuam na apresentação de antígenos. Isso conecta a imunidade inata à adaptativa.
As células NK são importantes na destruição de células tumorais e infectadas por vírus.
Disfunções na imunidade inata podem levar a infecções graves e recorrentes.
- Adaptativa ou adquirida : específica e com memória imunológica.
Principais células: Linfócitos B, Linfócitos T CD4+, Linfócitos T CD8+
Os linfócitos B produzem anticorpos. Esses anticorpos neutralizam patógenos.
Os linfócitos T CD4+ coordenam a resposta imune. Já os T CD8+ destroem células infectadas.
A memória imunológica permite respostas mais rápidas em exposições futuras.
Esse mecanismo é a base das vacinas.
Problema 1: Neutropenia (redução de neutrófilos no hemograma)
Neutropenia é definida como contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.500/μL em adultos e crianças maiores de 1 ano
Nem sempre a neutropenia significa doença ou problema, as vezes é uma característica do indivíduo, chamados de neutropenia benigna e tem ligação com alguns tipos sanguíneos.
Neutropenia benigna refere-se a condições caracterizadas por contagem absoluta de neutrófilos cronicamente reduzida (<1.500/μL) sem aumento do risco de infecções.
Existem dois tipos principais: neutropenia étnica benigna (agora chamada de contagem de neutrófilos associada ao Duffy-nulo) e neutropenia idiopática crônica.
A Neutropenia por si só a depender da gravidade dela, aumenta principalmente o risco de infecções bacterianas
Apenas pacientes com neutropenia grave (<500/μL) apresentam risco aumentado de infecções potencialmente fatais.
Causas principais:
Adquiridas:
- Benigna
- Medicamentosa: Centenas de medicamentos implicados; início típico em 7 dias, mas pode variar de horas a 3 meses
- Infecciosa: Vírus Epstein-Barr, parvovírus B19, herpesvírus humano 6, influenza, citomegalovírus; HIV e hepatite C em estágios avançados
- Autoimune: Primária (mais comum em crianças, autolimitada) ou secundária (associada a doenças sistêmicas como lúpus, artrite reumatoide)
- Quimioterapia: Geralmente 1 semana após início, pode durar até 6 semanas
- Malignidades hematológicas: Síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, leucemia de grandes linfócitos granulares
- Deficiências nutricionais: Vitamina B12, folato, cobre
Hereditárias:
- Neutropenia congênita grave
- Neutropenia cíclica (ciclos de ~21 dias)
- Síndromes de falência medular (anemia de Fanconi)
Problema 2: Linfopenia (redução de linfócitos no hemograma)
Linfopenia é caracterizada por contagem absoluta de linfócitos <1.000/μL.
Afeta a imunidade adaptativa e está associada a infecções virais, fúngicas e oportunistas
Causas principais:
Infecciosas:
- HIV: Redução de linfócitos CD4+ é uma das primeiras consequências imunológicas
- Infecções virais agudas: Acompanham muitas infecções agudas
- Sepse: Ocorre em até 52% dos pacientes com sepse, associada a maior mortalidade em 30 e 100 dias
Imunológicas:
- Imunodeficiência combinada grave (SCID): Deficiência profunda de linfócitos T e B; emergência médica que requer transplante de células-tronco
- Doenças autoimunes: Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide
Outras causas:
- Desnutrição
- Medicamentos (corticosteroides, quimioterapia, imunossupressores)
- Linfangiectasia intestinal (perda proteica com linfopenia)
- Malignidades hematológicas
- Trauma, queimaduras, cirurgias de grande porte
Significado clínico – Linfopenia está associada a:
- Maior gravidade de doença e mortalidade em pacientes hospitalizados
- Tempo médio de sobrevida mais curto
- Imunossupressão sustentada em sepse
- Maior risco de infecções oportunistas
Papel do hematologista nas citopenias:
Muitas vezes o próprio paciente observa no hemograma uma redução de neutrófilos ou linfócitos.
O hematologista precisa ser consultado no objetivo de determinar se essa citopenia é transitória ou crônica e qual a causa dela, se é benigna ou associada a alguma condição patológica.
Os medicamentos que o paciente devem ser avaliados e quando necessário o hematologista pode indicar troca, em especial dos pacientes reumatológicos. Para reduzir o risco de infecções associada a neutropenia ou identificar outro motivo que esteja causando o quadro, evitando as vezes assim até uma troca desnecessária da medicação.
A dra Lessandra tem muitos pacientes que são encaminhados pelo reumatologista para que a mesma possa fazer essa avaliação da neutropenia e indicar a melhor conduta, sempre empontado com o reumatologista do paciente para chegar a melhor decisão.
Veja a avaliação de um paciente da reumatologia que segue com a dra Lessandra de forma conjunta:
Problema 3: Alteração de anticorpos (Imunoglobulinas)
Aqui podemos ter um problema tanto na quantidade dos anticorpos, quanto na qualidade ou proporção entre eles. Podemos ter um aumento ou redução que causa uma disfunção no sistema imune ou alteração de subtipos que acabam afetando a defesa do nosso corpo.
Quando ocorre redução global e desproporcional de alguns tipos de anticorpos com um deles bem aumentando ( chamado componente M de monoclonal), podemos desconfiar do mieloma múltiplo ou de uma gamopatia monoclonal que não chega a ser o câncer ainda. Isso depende de vários critérios.
Veja mais sobre isso em:
Doenças reumatológicas ou medicamentos também podem reduzir anticorpos. Isso precisa ser avaliado com cautela pelo hematologista.
Alguns medicamentos usados na reumatologia como rituximab e Corticosteroides, podem causar essa alteração de anticorpos.
Medicamentos que Afetam Anticorpos
Rituximab (anti-CD20):
É a causa medicamentosa mais importante de hipogamaglobulinemia secundária. Causa depleção de células B através de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, citotoxicidade dependente de complemento e efeitos diretos nas células B.
- Pode persistir 6-12 meses após a última dose
- Risco aumentado com múltiplos ciclos de tratamento
Corticosteroides:
- Hipogamaglobulinemia em 12-56% dos pacientes em uso prolongado ou altas doses
- Efeitos amplos na transcrição gênica, incluindo inibição de citocinas inflamatórias
- Não parece estar associado a aumentos significativos na frequência ou gravidade de complicações infecciosas
Outros imunossupressores:
| Medicamento | Mecanismo | Efeitos Imunológicos | Referência |
|---|---|---|---|
| Ciclofosfamida | Agente alquilante que causa ligação cruzada de DNA, RNA e proteínas | Hipogamaglobulinemia em esclerose múltipla e lúpus | [1] |
| Metotrexato | Interferência no metabolismo do folato | Hipogamaglobulinemia | [1] |
| Micofenolato | Diminuição da proliferação linfocitária | Pode aumentar risco de hipogamaglobulinemia induzida por rituximab | [1] |
| Análogos de purina (azatioprina, cladribina, fludarabina) | Inibição da síntese de purinas | Diminuição de 10-25% em IgG, IgA, IgM com azatioprina | [1] |
| Sulfasalazina | Diminuição da proliferação linfocitária e produção de anticorpos | Hipogamaglobulinemia rara | [1] |
| Bortezomibe | Inibição do proteassoma levando à apoptose de plasmócitos | Hipogamaglobulinemia (IgG 500 mg/dL) em 42% com nefrite lúpica | [1] |
| Antagonistas de FcRn | Ligação ao FcRn com maior afinidade que IgG endógena | Redução de IgG, transitória e reversível após descontinuação | [1] |
(1).Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2022. Otani IM, Lehman HK, Jongco AM, et al.
Outras medicações:
Anticonvulsivantes:
- Fenitoína, carbamazepina, valproato podem causar hipogamaglobulinemia
- Fenitoína: hipogamaglobulinemia, linfopenia de células B e T
Antipsicóticos:
- Clozapina é o antipsicótico mais frequentemente associado à imunossupressão e necessidade de reposição de IgG
Doenças Reumatológicas que Afetam Anticorpos
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):
- Hipogamaglobulinemia observada em 8,4-15,7% dos adultos com LES previamente em terapia imunossupressora (incluindo corticosteroides, azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida em baixa dose)
- Defeitos de anticorpos podem ocorrer antes do início do tratamento imunossupressor
- Em crianças com LES, hipogamaglobulinemia é ainda mais frequente
- Correlação com proteinúria em nefrite lúpica (perda proteica)
Artrite Reumatoide (AR):
- Diretrizes de sociedades de reumatologia recomendam triagem basal e monitoramento dos níveis de imunoglobulinas para pacientes com AR que receberão terapia direcionada a células B
Vasculite Associada a ANCA:
- Recomendação de triagem basal e monitoramento de imunoglobulinas antes de terapia com anti-CD20
Outras condições reumatológicas:
- Síndrome de Sjögren
- Dermatomiosite
- Crioglobulinemia mista essencial
- Artrite reumatoide juvenil
Predisposição Genética em Doenças Reumatológicas
Estudo importante demonstrou que 46,9% dos pacientes com doenças reumatológicas e hipogamaglobulinemia secundária persistente apresentavam variantes genéticas em genes associados a imunodeficiências primárias. Destes:
- 15,6% tinham variantes em genes associados a imunodeficiências primárias autossômicas dominantes
- 3,1% apresentavam variantes previamente relatadas como causadoras de imunodeficiências primárias
Isso sugere que existe uma base genética compartilhada entre imunodeficiências primárias e doenças reumatológicas, especialmente em pacientes que desenvolvem hipogamaglobulinemia.
Papel do hematologista na avaliação dos anticorpos :
Em geral atuamos junto a infectologia e reumatologia para poder definir se a redução de trata de algo relacionado a parte infecciosa ou parte hematológica do paciente, muitas vezes as duas coisas estão presentes juntas e os dois profissionais ou mais devem ser consultados.
Problema 4: Imunodeficiências (síndromes imunológicas)
Diversas doenças hematológicas envolvem o sistema imune.
Pacientes hematológicos frequentemente apresentam imunodeficiência.
Podem ser primárias por um defeito genético ou secundária, por algo adquirido como câncer.
Primárias:
Defeitos celulares e humorais são observados em diferentes condições:
- Adultos com anemia de Fanconi apresentam imunoglobulinas significativamente reduzidas (IgG, IgA, IgM), linfócitos totais e células T CD4+ diminuídos
- Pacientes com disceratose congênita mostram linfócitos totais reduzidos e diminuição de células T, B e NK, mais pronunciada em crianças
- Beta-talassemia está associada a defeitos quantitativos e funcionais em linfócitos T e B, produção de imunoglobulinas, neutrófilos, macrófagos e sistema complemento
Secundária/Adquiridas:
Imunodeficiência secundária é extremamente comum em malignidades hematológicas.
Em leucemia linfocítica crônica(LLC) e mieloma múltiplo (MM), as infecções representam até 50% da mortalidade precoce. Um estudo prospectivo demonstrou que 31,9% dos pacientes com leucemia linfocítica crônica, linfoma e mieloma apresentam imunodeficiência humoral, sendo o mieloma associado ao maior risco (57,1% dos pacientes).
Hipogamaglobulinemia secundária ocorre por múltiplos mecanismos:
- Na LLC: defeitos na maturação de células B, atividade supressora de células T aumentada e redução de plasmócitos na medula óssea
- No MM: expansão clonal de plasmócitos produtores de paraproteína suprimindo precursores normais de células B
- Em linfomas: disfunção relacionada à doença e aos tratamentos imunossupressores
Outras causas:
- Quimioterapia
- Terapias alvo
- Transplante de medula óssea
Por isso em muitas doenças hematológicas, tanto devido a elas mesmo ou pelo tratamento, é prescrito as profilaxias, antibióticos e antivirais para prevenir infecção.
Sobre os principais cânceres hematológicos:
Leucemias
São neoplasias de células hematopoéticas. Afetam diretamente a imunidade.
Na Leucemia Linfocítica Crônica, há acúmulo de linfócitos B clonais. Esses linfócitos são disfuncionais, ou seja não funcionam bem.
O diagnóstico exige ≥5 × 10⁹/L linfócitos B no sangue periférico por pelo menos 3 meses .
Além disso:
- Há imunossupressão significativa
- Aumento do risco de infecções
- Alterações genéticas impactam prognóstico
Linfomas
Afetam tecidos linfáticos. Podem comprometer a resposta imune.
Tratamentos intensivos podem aumentar o risco de neoplasias secundárias .
Mieloma múltiplo
Caracterizado pela proliferação de plasmócitos.
Pode haver doença extramedular, associada a pior prognóstico e resistência ao tratamento .
Papel do hematologista na avaliação das imunodeficiências:
O hematologista trata doenças como leucemias, linfomas e mieloma e por isso atua diretamente na linha de frente nesse tipo de imunodeficiência
Além disso temos as genéticas que muitas vezes mesmo sendo raras necessitam de atendimento com hematologista para tratamento com imunoglobulina.
O que o hematologista avalia:
- Níveis basais de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM)
- Monitoramento periódico durante o tratamento
- Monitoramento cuidadoso de parâmetros de risco
- Vacinação quando apropriado
- Estratégias antibióticas (profilaxia ou tratamento precoce)
- Terapia de reposição de imunoglobulina (IgRT) em alguns pacientes com:
- Hipogamaglobulinemia sintomática
- Infecções recorrentes/graves
- Falha de resposta vacinal
- IgG geralmente <400-500 mg/dL
Existem critérios para indicar a reposição de imunoglobulina.
A decisão de iniciar IgRT deve ser individualizada, considerando a gravidade da hipogamaglobulinemia, histórico de infecções, resposta a vacinas e condição clínica subjacente.